PHARMAZIE

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Klinisch pharmakologische Bewertung

Succimer zur Ausleitungstherapie?

von Thilo Bertsche und Martin Schulz, Berlin

Succimer wird neben anderen Chelatbildnern bei Bleivergiftungen eingesetzt. Es ist vergleichsweise wenig toxisch und kann peroral appliziert werden. Immer wieder kursieren Empfehlungen, dass Succimer auch bei vermeintlichen Umwelt bedingten Intoxikationen in einer so genannten Ausleitungstherapie Anwendung finden könnte.

Als Succimer wird die meso 2,3-Dimercaptobernsteinsäure (meso 2,3-dimercaptosuccinic acid) bezeichnet, die auch als DMSA bekannt ist. Die Summenformel lautet C4H6O4S2, das Molekulargewicht beträgt 182. Succimer ist sehr gut wasserlöslich und wird gastrointestinal in für therapeutische Zwecke ausreichendem Maße resorbiert (1-3).

Per Chelatisierung wirken

Auf Grund seiner beiden Carboxy- und Sulfhydrylgruppen kann Succimer mit Schwermetall-Kationen stabile, wasserlösliche Chelatkomplexe bilden. Blei oder Cadmium werden jeweils an ein Schwefel- oder Sauerstoffatom gebunden, Quecksilber oder Nickel koordinieren mit beiden Schwefelatomen. Durch die Bindung werden die Schwermetalle der freien Fluktuation im Körper entzogen und können diesen nicht mehr zum Beispiel durch Inaktivierung von Enzymsystemen schädigen.

Succimer senkt dosisabhängig die freien Schwermetallkonzentrationen im Blut. Gleichzeitig führt es zu einem Anstieg der renalen Schwermetallausscheidung, die um das Dreifache über der Spontanausscheidung zu liegen scheint. Auch wenn dadurch einerseits schädliche metabolische Effekte gelindert werden können, ist andererseits gerade durch die gesteigerte Ausscheidung eine forcierte Nierenschädigung möglich.

Vergleich mit den Konkurrenten

Succimer besitzt eine besondere Affinität für Blei, aber auch andere Schwermetalle werden gebunden. Es hat keinen Einfluss auf die physiologische renale Ausscheidung von Zink, Calcium, Magnesium, Eisen oder Kupfer.

Die Ausscheidung von Blei über den Harn ist im Vergleich zum ebenfalls als Schwermetall-Antidot verwandten Calcium-Natrium-EDTA nach Succimer-Gabe geringer. Zudem steigt die Konzentration von Zink im Urin nach Succimer-Einnahme zehnmal weniger an als nach Calcium-Natrium-EDTA. Das Bernsteinsäurederivat beeinträchtigt die renale Zinkelimination somit kaum, was als Vorteil zu Calcium-Natrium-EDTA angesehen wird (3-5). Ist labormedizinisch ein Zinkmangel diagnostiziert, sollte Zink allerdings substituiert werden.

Bei Zinn-, Blei- und Cadmium-Intoxikationen gilt Calcium-Natrium-EDTA als Chelatbildner der ersten Wahl. Liegen Arsen-, Bismut- oder Quecksilber-Intoxikationen vor, wird (RS)-2,3-Dimercapto-1-propansulfonsäure (DMPS) empfohlen, dessen Einsatz auch bei Blei-Vergiftungen sinnvoll ist. DMPS erwies sich in Untersuchungen in mehreren Parametern wie der renalen Schwermetallbelastung als dem Succimer überlegen (6, 7).

Anwendungsgebiete hinterfragen

In der Therapie akuter Vergiftungen sind Chelatbildner sinnvoll (8). Succimer wird insbesondere bei Bleivergiftungen als Antidot eingesetzt. Auch zur Behandlung von Arsen- oder Quecksilbervergiftungen findet es therapeutisch Anwendung.

Seitdem eine orale Applikation möglich ist, werden Chelatbildner aber auch im Bereich der so genannten Umweltmedizin bei vermuteten chronischen Metallvergiftungen eingesetzt. Eine Anwendung in diesem Rahmen - zum Beispiel zur Ausleitung von vermeintlichen Quecksilber-Intoxikationen durch Amalgame in Zahnfüllungen - ist derzeit nicht ausreichend untersucht. Zwar wurde in einer kleinen Gruppe von 20 Patienten, die ihre gesundheitlichen Beschwerden auf das aus Amalgam-Inlays freigesetzte Quecksilber zurückführten, durch eine Succimer-Behandlung (20 mg/kg Körpergewicht pro Tag über 14 Tage) die Quecksilberausscheidung um etwa 65 Prozent gesteigert. Die Beschwerden besserten sich aber innerhalb eines Untersuchungszeitraumes von drei Monaten nicht (4, 9). Da Wirksamkeitsbelege für „umweltmedizinische“ Indikationen fehlen und potenzieller Risiken bei Langzeitanwendung noch ungeklärt sind, ist eine solche Anwendung abzulehnen.

Richtwerte für den Einsatz von Succimer als Antidot existieren selbst nicht für akute Schwermetall-Intoxikationen. Es ist deswegen unklar, ab welcher Konzentration im Blut oder Urin eine Chelat-Therapie überhaupt indiziert ist. Lediglich für die Blei-Intoxikation im Kindesalter gilt derzeit eine Bleikonzentration im Vollblut von 0,45 µg/ml als Richtwert für eine Chelat-Therapie. Jedoch sind auch bei geringeren Blei-Intoxikationen von Kindern erfolgreiche Behandlungen bekannt (10). Maßgeblich ist hierbei stets das klinische Bild und nicht allein der Laborbefund. Als „Normalbereich“ werden Konzentrationen bis zu 0,3 µg Blei/ml angegeben, teilweise werden auch Werte bis 0,4 µg/ml genannt. Von einer Blei-Intoxikation ist bei Werten ab 0,4 bis 0,6 µg/ml auszugehen, dennoch wird erst ab 0,6 µg/ml eine Therapie mit Komplexbildnern empfohlen (12)

Dosis und Nebenwirkungen

In der Behandlung einer Bleivergiftung wird Succimer bei Kindern mit 10 mg/kg Körpergewicht oder 350 mg/m2 Körperoberfläche alle acht Stunden für fünf Tage, anschließend alle zwölf Stunden für weitere 14 Tage peroral eingesetzt. Bei Bedarf kann dieses Behandlungsregime nach einem Intervall von nicht weniger als zwei Wochen wiederholt werden. Bei Erwachsenen werden höhere relative Dosierungen von 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag an fünf aufeinander folgenden Tagen eingesetzt (2, 4, 5, 11).

Als Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl, Appetitlosigkeit und Durchfall beobachtet, wobei einige der Beschwerden auf den unangenehmen Mercaptan-Geruch zurückgeführt werden. Die Sicherheit einer Langzeittherapie mit Chelatbildnern ist weitgehend unbekannt. Wie bei anderen Schwermetall-Antidoten könnte es nach längerer Anwendung zu einem Mangel an Metallen und Spurenelementen kommen. Nach kurzfristiger Einnahme wurden hingegen bislang keine klinisch relevanten Einflüsse auf diese Spiegel gefunden.

Die Chelatbildner-induzierte Umverteilung der toxischen Schwermetalle im Organismus kann die Vergiftungssymptomatik verstärken. Bei einigen Chelatbildnern konnte gezeigt werden, dass die Chelattherapie nicht nur zu einer gesteigerten renalen Metallelimination, sondern auch zu einer Umverteilung des Metalls im Organismus mit einer Anreicherung des toxischen Metalls in kritischen Organen, zum Beispiel im Gehirn, geführt hat (4, 9, 10).

Als Orphan Drug in den Staaten

Succimer ist in den USA von Sanofi Synthelabo als Chemet® 100 mg Kapseln mit dem Status eines Orphan Drug auf dem Markt. Es ist nur zugelassen bei Blei-Intoxikationen von pädiatrischen Patienten mit Blutspiegeln über 0,45 µg/ml und nicht indiziert für eine Prophylaxe von Bleivergiftungen durch allgemeine Umwelt-Intoxikationen. Der Gebrauch von Chemet® sollte immer von einer Identifizierung und Entfernung der Quelle einer Bleiexposition begleitet sein (3).

Fazit

Succimer kann für Kinder bei gesicherter Diagnose einer Blei-Intoxikation eingesetzt werden. Der behandelnde Arzt sollte diese Therapie jedoch gut abwägen, da auch unerwünschte Effekte, wie Umverteilungen der toxischen Schwermetalle ins Gehirn beobachtet wurden. Insbesondere der sehr unangenehme Geruch kann überdies zu Unverträglichkeiten führen. Da DMPS in Deutschland in den verschreibungspflichtigen Präparaten Dimaval®, DMPS Heyl® und Mercuval® im Handel ist und bei besserem Nutzen ähnliche Eigenschaften wie DMSA besitzt, erübrigt sich in der Regel ein Import oder eine Individualrezeptur mit Succimer.

Die Anwendung im Rahmen von Therapien chronischer, nicht labormedizinisch und klinisch gesicherter „Ausleitungen“ von Schwermetallen ist wissenschaftlich nicht belegt. Risiken einer Langzeitanwendung sind nicht untersucht. Von einer Anwendung des Succimers in diesen Indikationen ist deswegen abzuraten.

 

Literatur

  1. Pharmazeutische Stoffliste. ABDATA, Eschborn 2002.
  2. Blaschek, W., et al., Hagers Handbuch der Drogen und Arzneistoffe. Springer-Verlag, 2002.
  3. Prescribing information, Chemet® (Succimer) Capsule 100 mg, Sanofi-Synthelabo, Stand Mai 2000.
  4. Saller, R., Kurzbewertung: Succimer-DMSA. Tägliche Praxis 37 (1996) 435-437.
  5. Mann, K.V. und Travers, J.D., Succimer, an oral lead chelator. Clin. Pharm. 10 (1991) 914-922.
  6. Zalups, R. K., Influence of 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonate (DMPS) and meso-2,3-dimercaptosuccinic acid (DMSA) on the renal disposition of mercury in normal and uninephrectomized rats exposed to inorganic mercury. J. Pharmacol. Exp. Ther. 267 (1993) 791-800.
  7. Merkord, J., et al., Antidotal effects of 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonic acid (DMPS) and meso-2,3-dimercaptosuccinic acid (DMSA) on the organotoxicity of dibutyltin dichloride (DBTC) in rats. Hum. Exp. Toxicol. 19 (2000) 132-137.
  8. Miller, A. L., Dimercaptosuccinic acid (DMSA), a non-toxic, water-soluble treatment for heavy metal toxicity. Altern. Med. Rev. 3 (1998) 199-207.
  9. Bekanntmachung des Umweltbundesamtes, Einsatz von Chelatbildnern in der Umweltmedizin? Bundesgesundheitsbl. Gesundheitsforsch. Gesundheitsschutz 42 (1999) 823-824.
  10. Besunder, J. B., et al., Short-term efficacy of oral dimercaptosuccinic acid in children with low to moderate lead intoxication. Paediatrics 96 (1995) 683-687.
  11. Sweetman, S. C., et al., Martindale, 33rd Ed., Pharmaceutical Press 2002.
  12. Schulz, M., Schmoldt, A., Therapeutic and toxic blood concentrations of more than 800 drugs and other xenobiotics. Pharmazie 58 (2003), im Druck.

 

Anschrift der Verfasser:
Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA
Jägerstraße 49/50
10117 Berlin

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